La desregulación del metabolismo lipídico relacionada con la edad contribuye a la diabetes, la obesidad y el síndrome metabólico, aumentando el riesgo de diversas enfermedades. Los tratamientos existentes suelen ser específicos para cada enfermedad y tienen efectos adversos, lo que resalta la necesidad de fármacos que se dirijan a los mecanismos subyacentes comunes. Las intervenciones de laboratorio, como la restricción dietética, han demostrado ser prometedoras para extender la salud metabólica y la esperanza de vida, proporcionando paradigmas para identificar dichos mecanismos. La restricción de aminoácidos azufrados (RAAS), que reduce la concentración dietética de metionina y cisteína, ha demostrado fuertes efectos anti-obesidad en roedores, pero su traducción a humanos ha sido difícil. Este estudio investiga si la reducción farmacológica del glutatión (GSH) puede reproducir el fenotipo delgado inducido por la RAAS en ratones, explorando un posible papel mecanístico del GSH en los efectos anti-obesidad.
La desregulación metabólica relacionada con la edad, un contribuyente significativo a diversas enfermedades, subraya la necesidad de intervenciones que mejoren la salud y la esperanza de vida. Los tratamientos actuales a menudo se quedan cortos debido a su naturaleza específica de la enfermedad, eficacia limitada y efectos adversos, lo que destaca la conveniencia de fármacos que se dirijan a mecanismos subyacentes comunes.
Estudios de laboratorio han demostrado que restringir los aminoácidos azufrados (SAAR), específicamente metionina y cisteína, puede proteger contra múltiples enfermedades, incluida la obesidad. El efecto anti-obesidad de las dietas SAAR en roedores es particularmente llamativo, lo que conduce a una pérdida de peso sustancial y resistencia a la acumulación de grasa, incluso con dietas altas en grasas. Sin embargo, traducir estos hallazgos a los humanos ha resultado desafiante debido a las dificultades para formular y adherirse a las dietas SAAR.
Este desafío requiere explorar enfoques alternativos, como intervenciones farmacológicas que imiten los efectos de las dietas SAAR. Investigaciones anteriores sugirieron un papel mecanístico para el bajo glutatión (GSH) en el fenotipo magro inducido por SAAR. El GSH, un tripéptido, es esencial, y sus niveles se reducen en animales con dietas SAAR. Esta reducción desencadena la inducción de Nrf2, un factor de transcripción involucrado en las defensas antioxidantes y el metabolismo energético, que a su vez aumenta la biosíntesis de serina y, en última instancia, disminuye la adiposidad corporal.
El estudio actual investigó si la disminución farmacológica del GSH podría replicar el fenotipo magro en ratones con una dieta alta en grasas. El estudio empleó cuatro grupos de ratones obesos inducidos por la dieta: un grupo control alimentado con una dieta alta en grasas con niveles normales de metionina (CD), un grupo alimentado con una dieta SAAR, un grupo alimentado con la dieta SAAR suplementada con N-acetilcisteína (NAC, un precursor de GSH), y un grupo alimentado con la dieta CD suplementada con DL-butionina-(S, R)-sulfoximina (BSO, un inhibidor de la síntesis de GSH).
Los resultados demostraron que la dieta SAAR indujo pérdida de peso y aumentó la ingesta de alimentos, consistente con hallazgos anteriores. La suplementación con NAC revirtió todos los efectos de SAAR, lo que indica que los cambios inducidos por SAAR estaban relacionados con el bajo GSH y/o su precursor cisteína.
El grupo BSO, alimentado con una dieta estándar pero tratado con un inhibidor de GSH, exhibió cambios morfométricos similares a los del grupo SAAR, aunque con un tamaño del efecto menor. Los ratones BSO mostraron pérdida de peso, aunque no tan pronunciada como con la dieta SAAR, y no aumentaron la ingesta de alimentos. Estos hallazgos sugieren que la disminución farmacológica del GSH puede, de hecho, recapitular algunos de los efectos de la dieta SAAR.
Una investigación adicional reveló efectos específicos de los tejidos en las concentraciones de GSH y la vía Nrf2/Phgdh/serina. Tanto la dieta SAAR como BSO disminuyeron los niveles de GSH hepático. Sin embargo, BSO ejerció un efecto más fuerte en las concentraciones renales de tCys y tGSH. Los efectos sobre la expresión de proteínas Nrf2 y Phgdh fueron específicos de los tejidos, con la dieta SAAR aumentando estas proteínas en el hígado y BSO aumentándolas en los riñones. Estos hallazgos sugieren que la inducción de Nrf2 y Phgdh por bajo GSH tisular podría depender de disminuirlo a niveles por debajo de cierto umbral.
Independientemente de los cambios en Nrf2 y Phgdh, ambas intervenciones aumentaron la serina hepática, con un mayor aumento observado en los ratones SAAR. La suplementación con NAC revirtió el aumento en la concentración de serina tisular por la dieta SAAR, lo que respalda aún más el papel del GSH en los efectos observados.
El estudio también examinó el impacto de las intervenciones en el metabolismo lipídico. La dieta SAAR disminuyó fuertemente la frecuencia de las gotas de lípidos hepáticos, y BSO también la disminuyó, aunque en menor medida. La suplementación con NAC revirtió por completo los cambios inducidos por SAAR. Los datos de expresión génica mostraron que tanto la dieta SAAR como BSO disminuyeron la expresión de genes involucrados en la síntesis de gotas de lípidos.
En contraste con los efectos sobre las gotas de lípidos hepáticos, BSO no disminuyó el área de los adipocitos en el depósito de grasa epididimaria, mientras que la dieta SAAR sí lo hizo. Sin embargo, BSO sí disminuyó el peso de la grasa epididimaria y la masa total de grasa corporal, aunque en menor medida que la dieta SAAR. La dieta SAAR indujo una robusta pérdida de masa grasa. El efecto de BSO y la dieta SAAR en la composición corporal difirieron, con la dieta SAAR disminuyendo la masa magra, mientras que BSO no lo hizo.
Para comprender el impacto metabólico más amplio de BSO, se realizó metabolómica dirigida. El análisis de componentes principales (PCA) reveló que los cambios inducidos por BSO en los riñones eran más similares a los inducidos por la dieta SAAR que en el hígado. Los mapas de calor de los cincuenta metabolitos principales con los valores P más significativos respaldaron aún más esta observación, lo que indica que la dieta SAAR y BSO indujeron cambios metabolómicos similares en los riñones.
Los hallazgos del estudio sugieren que BSO puede recapitular los efectos anti-obesidad inducidos por SAAR al disminuir farmacológicamente el GSH. La reversión concomitante del fenotipo magro inducido por SAAR y la vía Nrf2 por NAC indica que el bajo GSH y/o su precursor cisteína, en lugar de la baja metionina, están causalmente asociados con el fenotipo magro inducido por SAAR. Los marcadores plasmáticos de daño hepático y renal, AST, ALT y cistatina-C, muestran que la administración continua de BSO no fue tóxica.
El estudio propone BSO y otros compuestos que limitan la biosíntesis de GSH como candidatos anti-obesidad en humanos. La participación de la vía Nrf2/Phgdh, un mecanismo putativo del fenotipo magro inducido por SAAR, respalda aún más esta conclusión.
El estudio destaca el potencial de BSO como agente anti-obesidad. El hecho de que BSO previniera el aumento de la masa grasa sin afectar la masa magra ni aumentar la ingesta de alimentos es particularmente prometedor. El estudio también encontró que BSO mejoró la tolerancia a la glucosa en ratones afectados con plegamiento incorrecto de proinsulina, lo que indica que BSO podría mejorar otros aspectos de las enfermedades metabólicas.
El estudio también reconoce que BSO puede desencadenar la expresión de Nrf2, que está asociado con múltiples características del envejecimiento. El estudio sienta las bases para estudios de extensión de la esperanza de vida en C. elegans y modelos de mamíferos utilizando BSO.
En general, el estudio proporciona evidencia convincente de que la disminución farmacológica del GSH, específicamente a través del tratamiento con BSO, puede imitar los efectos metabólicos beneficiosos de las dietas SAAR. Esto abre vías para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para la obesidad y los trastornos metabólicos relacionados.
Esta investigación demuestra que la reducción farmacológica de glutatión reproduce los efectos anti-obesidad de una dieta restringida en aminoácidos azufrados en ratones, destacando el potencial de la modulación de glutatión como estrategia terapéutica para enfermedades metabólicas. Se justifica una mayor investigación sobre la respuesta a la dosis de BSO y estudios piloto en humanos para explorar su eficacia y seguridad en la lucha contra la obesidad, abriendo potencialmente nuevas vías para mejorar la salud humana.
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